Immunoterapia • Glioma - Fundacja Glioma-Center
Najważniejsze na tym etapie:
01
Jak najwcześniejsze zastosowanie tego postępowania (skuteczność immunoterapii maleje wraz z postępem choroby)
02
Dobór metody uzależniony od posiadanych wyników badań guza to znaczy skorelowany ze statusem np. HLA-A2, PD-1/PD-L1, CTLA-4, CMV, EGFR, gdyż efektywność poszczególnych metod nie jest uniwersalna i mają na nią wpływ indywidualne cechy
Przeglądając wyniki badań klinicznych dotyczących glejaka, z ostatnich wielu lat, wnioskiem nasuwającym się jest obserwacja, że najbardziej obiecujące efekty przynoszą badania oparte na immunoterapii. O ile w wielu innych badaniach, osiągnięta korzyść (o ile występuje), liczona jest zazwyczaj w kilku miesiącach (co oczywiście też ma znaczenie), o tyle przy immunoterapii, w niektórych metodach, można obserwować pojawiające się nieśmiało wyniki liczone nawet w latach. Przykładowo, w maju 2018 roku, ukazały się długo oczekiwane wyniki trzeciej (czyli ostatniej) fazy badania szczepionki DCVax-L. Badanie dotyczyło grupy 331 dorosłych pacjentów, którzy przeszli operację, radioterapię, a następnie chemioterapię (temozolomid). 232 pacjentów otrzymywało oprócz temozolomidu także badaną szczepionkę, natomiast pozostałych 99 wraz z temozolomidem otrzymywało placebo. Wśród grupy placebo, w momencie wystąpienia progresji, pacjent otrzymywał także szczepionkę. Tym samym finalnie 86,4% pacjentów w grupie otrzymało testowaną szczepionkę.
Wprawdzie sama średnia przeżycia wyniosła 23.1 miesiąca od operacji (czyli mniej niż 1 dodatkowy rok, w stosunku do standardu) to blisko połowa pacjentów osiągnęła 2letni okres przeżycia, a prawie jedna trzecia (28,2% ) osiągnęła okres 3letni i obserwacje nadal trwają (wg rejestru Alberta Brain Tumor, standardowo okres 3 letni dotyczy 2%, a wg MSKCC – 11% populacji GBM). W badanej grupie byli pacjenci w różnym wieku, zarówno z metylacją MGMT i bez, z różnym stopniem resekcji w trakcie operacji.
Z kolei badania innej szczepionki (ICT-107) wykazały wydłużenie okresu bez wznowy o blisko 16 miesięcy, wśród pacjentów z metylacją MGMT i pozytywnym wynikiem antygenu HLA-A2. W procesie produkcji tej szczepionki, komórki dendrytyczne są uczulane sześcioma antygenami kojarzonymi z glejakiem (AIM-2, MAGE-1, TRP-2, gp100, HER-2 and IL-13Ra2). W badaniu klinicznym zaobserwowano większą skuteczność szczepionki u pacjentów, których guzy wykazywały ekspresję przynajmniej trzech z sześciu antygenów. Trzecia (ostatnia) faza badania klinicznego tej szczepionki, została zawieszona w 2017 roku z powodu braku środków finansowych na kontynuowanie badania.
Główne kierunki badań i rozwoju immunoterapii glejaków skupiają się wokół:
01
Szczepionek spersonalizowanych (produkowanych przy wykorzystaniu materiału biologicznego pacjenta), np. DCvax-L (trzecia faza została ukończona) czy Agenus Prophage (badanie nie przeszło do trzeciej fazy)
02
Szczepionek opartych na antygenie lub antygenach związanych z guzem np. ICT-107, SL-701, szczepionki celujące w wirus cytomegalii, w tej grupie też jest Rindopepimut (CDX-110) – szczepionka, która celuje w mutacje EGFR, ale nie przyniosła korzyści w badaniach
03
Leków celujących w CTLA-4 i PD-1 (nivolumab, ipilimumab, pembrolizumab)
CO MA WPŁYW NA DOBÓR SZCZEPIONKI/LEKU
Indywidualny profil pacjenta – przykładowo wykazano, że szczepionki peptydowe (np. ICT-107) są znacznie bardziej skuteczne u pacjentów z pozytywnym wynikiem antygenu zgodności tkankowej HLA-A2; podczas gdy przykładowo leki takie jak nivolumab, pembrolizumab będące przeciwciałami monoklonalnymi wiążącymi się z receptorem programowanej śmierci komórki PD-1, mogą mieć różną skuteczność w zależności od ekspresji PD-L1 w obrębie guza. Lek ipilimumab z kolei, może swoją skuteczność wiązać z wariantem genu CTLA-4. Wszystkie te informacje warto brać pod uwagę przy ewentualnym wyborze konkretnego postępowania
Dostępność materiału – niektóre szczepionki (np. DCVax-L) są wytwarzane indywidualnie dla każdego pacjenta, przy użyciu próbki guza. Metoda nie będzie więc możliwa do zastosowania jeżeli taka próbka nie jest dostępna
Dostępność szczepionki/leku – żadna ze szczepionek nie została jeszcze uznana za część standardowego postępowania w glejaku (chociaż przykładowo nivolumab jest już zarejestrowany także w Polsce w leczeniu czerniaka i znacząco podnosi statystyki). Dla pacjenta oznacza to, że leczenie może być dostępne albo poprzez udział w badaniu klinicznym (koszty leku będą pokryte przez sponsora, dodatkowe koszty, w tym koszty utrzymania, są do pokrycia przez pacjenta) lub leczenie w prywatnych klinikach. O badaniach klinicznych więcej w zakładce BADANIA KLINICZNE, niewątpliwym natomiast minusem w przypadku większości badań z zakresu immunoterapii jest możliwość trafienia do grupy otrzymującej placebo
IMMUNOTERAPIA – PRAKTYCZNE MOŻLIWOŚCI DLA PACJENTA
Dostęp do immunoterapii dla pacjentów z glejakiem jest możliwy albo poprzez badanie kliniczne albo leczenie w prywatnej klinice.
Przy wyborze trzeba wykorzystać dostępne dane na temat profilu indywidualnego (przykładowo raczej nie wybierać szczepionki peptydowej jeśli wynik HLA-A2 jest negatywny, zwrócić uwagę na antygeny, jeśli dysponuje się odpowiednią informacją).
Ciekawym badaniem aktualnie rekrutującym jest badanie o numerze NCT03395587, dostępne w kilku klinikach niemieckich, dla nowozdiagnozowanych dorosłych pacjentów. Zainteresowani pacjenci powinni trafić tutaj zaraz po diagnozie, jeszcze przed operacją, gdyż operacja jest częścią zintegrowanego leczenia. Pacjent otrzymuje „w pakiecie” operację metodą w wykorzystaniem kwasu 5-ALA, o której więcej po kliknięciu w link poniżej, procedurę mającą na celu selektywną separację leukocytów (leukaferezę), radioterapię z temozolomidem oraz podawaną raz na tydzień spersonalizowaną szczepionkę przygotowaną przy wykorzystaniu materiału pobranego w trakcie operacji.
Poza badaniami klinicznymi, stosunkowo szerokie możliwości leczenia prywatnego dostępne są w Niemczech. Niestety koszty takiego leczenia to kilkadziesiąt tysięcy EUR . Dostępne są zarówno szczepionki peptydowe, jak też szczepionki wytwarzane przy użyciu próbki z guza lub sporządzane po pobraniu odpowiedniej ilości krwi pacjenta.
Jeśli chodzi o szczepionkę DCVax-L to została ona w Niemczech dopuszczona już do obrotu dla pacjentów z glejakami, na tzw. zasadzie „compassionate use” czyli procedury humanitarnego stosowania leku, który nie jest jeszcze zarejestrowany. Zdecydowana większość krajów UE stosuje tę procedurę.
W klinice w Kolonii, legitymującej się stosunkowo długim doświadczeniem, zarówno w leczeniu dzieci jak i dorosłych, zintegrowane postępowanie uwzględnia także hipertermię, szczepionkę oraz leki z grupy anty-PD-1. Im wcześniej rozpoczyna się postępowanie, tym większe szanse na sukces. Więcej informacji na temat tej konkretnie kliniki można znaleźć pod linkiem:
Jeśli chodzi o ONKOLITYCZNĄ WIRUSOTERAPIĘ, to przedmiotem badań są tutaj przykładowo genetycznie modyfikowany wirus polio (PVS-RIPO), DNX-2401, wirus choroby Newcastle, wirus herpes oraz parvowirus.